Estimulación del nervio vago utilizando un estimulador inalámbrico miniaturizado en cerdos

Scientific Reports volumen 12, Número de artículo: 8184 (2022) Citar este artículo

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La neuromodulación de los nervios periféricos se ha utilizado clínicamente para una amplia gama de indicaciones. Los estimuladores inalámbricos y sin batería ofrecen capacidades importantes, como la ausencia de necesidad de reintervención y una mayor vida útil en comparación con sus equivalentes con cable. Sin embargo, existen compensaciones desafiantes entre el tamaño del dispositivo y su rango operativo, lo que puede limitar su uso. Este estudio tuvo como objetivo examinar la funcionalidad de los implantes controlados y alimentados de forma inalámbrica de nuevo diseño en la estimulación del nervio vago para cerdos. El implante utilizó un acoplamiento inductivo de campo cercano en una banda industrial, científica y médica de 13,56 MHz para recolectar energía de una bobina externa. El implante circular tenía un diámetro de 13 mm y pesaba 483 mg con electrodos de manguito. Se optimizó la eficiencia del enlace inductivo y la robustez a la distancia y desalineación. Como resultado, la tasa de absorción específica fue varios órdenes de magnitud inferior al límite de seguridad y la estimulación se puede realizar utilizando solo 0,1 W de potencia externa. Por primera vez, se demostró en cerdos un VNS inalámbrico y sin batería con un rango de operación de más de 5 cm. Se han realizado un total de 84 estimulaciones del nervio vago (10 s cada una) en tres cerdos adultos. En una comparación cuantitativa de la efectividad de los dispositivos VNS, la eficiencia de los sistemas para reducir la frecuencia cardíaca fue similar tanto en los sistemas convencionales (75 %) como en los inalámbricos (78,5 %). El ancho de pulso y la frecuencia de la estimulación se barrieron en ambos sistemas y se dibujó la respuesta para los marcadores fisiológicos. Los resultados fueron fácilmente reproducibles y los métodos utilizados en este estudio pueden servir como base para futuros implantes inalámbricos.

Durante la última década, los dispositivos médicos implantables (IMD) han demostrado ser útiles en tratamientos clínicos de hipertensión1, dolor2, trastornos neurológicos3 e inflamación4 mediante estimulación electrofisiológica. Algunos ejemplos de demostraciones exitosas de IMD incluyen optoelectrónica inalámbrica flexible de campo cercano, como implantes subdérmicos5, neuroestimulación eléctrica inalámbrica, sin batería y totalmente implantable en roedores que se mueven libremente6,7, y sistema inalámbrico de estimulación espinal para la activación ventral de la médula espinal cervical de rata8. Los avances técnicos han llevado a un uso cada vez mayor de la neuromodulación en el tratamiento de diversos trastornos utilizando métodos de modulación de los nervios periféricos menos invasivos, como la estimulación del nervio vago (VNS) y la estimulación del ganglio de la raíz dorsal9,10,11.

Hay estudios limitados que han examinado la estimulación inalámbrica de los nervios periféricos, incluido el nervio vago. La terapia VNS ha sido aprobada por la FDA para su uso en la reducción de la frecuencia de las convulsiones en personas epilépticas y para el tratamiento de la depresión12,13,14. El nervio vago contiene fibras aferentes (80%) y eferentes (20%)15. Los cuerpos celulares de las fibras nerviosas vagales aferentes se alojan en el ganglio vagal inferior y se proyectan centralmente hacia el sistema nervioso central, donde sus prolongaciones terminan principalmente en el núcleo del tracto solitario (NTS)15,16. Desde el NTS, hay proyecciones aferentes directas al locus coeruleus y los núcleos del rafe que se proyectan ampliamente a estructuras que incluyen el tálamo, el cerebelo, el hipotálamo, la amígdala, la ínsula, el cíngulo y las áreas corticales frontales. La activación de esta vía puede explicar los cambios cognitivos y de comportamiento inducidos por VNS17. Las fibras eferentes descendentes del núcleo ambiguo y del núcleo dorsal en el tronco del encéfalo unen los órganos viscerales, incluidos los pulmones, el corazón y el tracto gastrointestinal, con el sistema nervioso central18. El aumento de la actividad del nervio vago eferente conduce a una disminución de la frecuencia cardíaca a través de la inhibición del nódulo sinoauricular por la liberación de acetilcolina, el principal neurotransmisor del nervio vago18. El efecto de VNS en la vía descendente nos permite monitorear la funcionalidad del dispositivo y comparar cuantitativamente su rendimiento con los sistemas convencionales.

Los sistemas actuales que funcionan con baterías enfrentan problemas complicados debido a la naturaleza voluminosa de los dispositivos, como la necesidad de carga frecuente en estudios clínicos6,19,20,21,22,23.

Las poblaciones de pacientes prefieren en gran medida los implantes con tamaños pequeños que no necesitan recarga o reemplazo24. La tecnología de transferencia de energía inalámbrica (WPT) permite experimentos en un entorno más naturalista que sus contrapartes conectadas6,19. La técnica TIP más utilizada es el acoplamiento de alta frecuencia de campo cercano (3–30 MHz)25,26,27,28. El acoplamiento de campo medio de frecuencia ultraalta (300–3000 MHz) sufre una mayor atenuación del tejido y alineación de polarización29,30. Sin embargo, un campo polarizado circularmente aumenta la eficiencia de la TIP y disminuye la sensibilidad a la desalineación3. Se están explorando otros enfoques, como la WPT capacitiva31 y ultrasónica24,32, pero aún deben demostrar un funcionamiento confiable en animales grandes33.

En este trabajo, hemos probado un estimulador VNS inalámbrico que funciona en una banda ISM de 13,56 MHz y electrodos de manguito en cerdos para demostrar su viabilidad. Usando una bobina circular de doble capa de 12 vueltas en un sustrato de poliimida flexible, se alivia la necesidad de una bobina de recolección de energía de gran tamaño. El chip de recolección de energía personalizado solo consume 6,2 \(\upmu \)W de energía y permite la demodulación de los datos y la recolección de energía. Además, se propuso un método preciso para maximizar la eficiencia de transmisión y recepción de energía. Usando electrodos de manguito, el implante alimentado de forma inalámbrica (WPI) se conectó al nervio vago. Usando espectroscopía de impedancia electroquímica (EIS), se midió y verificó la impedancia del tejido antes de la estimulación. El rendimiento del dispositivo se mostró utilizando una pequeña cantidad de potencia máxima (0,1–1 W) y se lograron distancias operativas de 50 a 100 mm. Nuestros hallazgos indicaron tasas de absorción específicas que fueron órdenes de magnitud más bajas que el límite de regulación de seguridad. Este documento fue la primera demostración de VNS con alimentación y control inalámbricos en cerdos con un rango operativo de más de 5 cm. Se hizo una comparación con estimuladores convencionales cableados para los mismos animales. La metodología para WPT, control inalámbrico y verificación del rendimiento también se puede utilizar como una plataforma amplia para otros IMD inalámbricos. Usando estos métodos y dispositivos, demostramos la eficacia de VNS en cerdos anestesiados.

La representación conceptual del sistema VNS se muestra en la Fig. 1a. El estimulador flexible miniaturizado se puede implantar de forma subcutánea e inalámbrica y se puede controlar en la banda ISM de 13,56 MHz. El estimulador pesa 483 mg y 81 mg con y sin electrodos de manguito, respectivamente, y la bobina receptora tiene un diámetro de 13 mm. La Figura 1b muestra una imagen de rayos X del estimulador dentro del animal. La bobina Tx se muestra en la Fig. 1c y la Fig. S1 complementaria, que muestran la parte delantera y trasera, respectivamente. La bobina Tx tiene un diámetro de 45 mm y está conectada a un generador de señales de RF (E4428C, Hewlett Packard Inc.) para transmitir energía y datos. El generador de señal, junto con un amplificador de potencia opcional (ZHL-20 W-13 +, Mini-Circuits Inc.) se usa para la alimentación inalámbrica del estimulador, y la función de modulación de pulso interna del generador de señal de RF se puede usar para configurar la frecuencia y el ancho de pulso de la estimulación. La configuración de muestra y el funcionamiento de la bobina Tx se presentan en el video complementario S1. La flexibilidad y el factor de forma pequeño del dispositivo implantable permiten la operación subcutánea y el movimiento natural del cuello después de la implantación. Las dimensiones y la ubicación del dispositivo después del cierre de la incisión se muestran en la Fig. 1d, e, respectivamente.

Representación conceptual del sistema VNS y fotografías del estimulador diseñado. (a) Ilustración conceptual de la configuración de VNS con alimentación inalámbrica. (b) Imagen de rayos X del dispositivo después de la implantación. (c) Bobina Tx de 45 mm de diámetro utilizada para transmitir energía y datos. ( d ) Imagen del estimulador en comparación con el trimestre de EE. UU. (e) Imagen del cerdo después de suturar la incisión con el estimulador flexible dentro del cuello.

La mayoría de los dispositivos de estimulación funcionan en base a estimulación controlada por corriente (CCS), estimulación controlada por voltaje (VCS) o estimulación por capacitor conmutado (SCS)27,34,35,36. CCS ofrece alta seguridad; sin embargo, consume la gran mayoría de la energía para cumplir con las impedancias en el peor de los casos34,35,36. VCS ofrece una mayor eficiencia a costa de una menor seguridad ya que no hay control sobre la carga inyectada en el tejido. En este artículo, se presenta un esquema SCS. El SCS tiene un diseño simple similar al VCS y alta seguridad y capacidad de control similar al CCS, lo que lo hace favorable para diseños de baja potencia27,28,34,36. Los sistemas SCS tienen niveles de eficiencia entre VCS y CCS28,34. El operador controla la estimulación variando el ancho y la frecuencia del pulso. En la Fig. 2a se presenta un diagrama esquemático del chip, y en la Ref.28 se describe un circuito detallado. El chip está fabricado con tecnología estándar de semiconductores de óxido de metal complementario (CMOS) de 180 nm. El chip tiene un área pequeña de 0,2 mm \(\times \) 1 mm, incluida el área de la almohadilla que se muestra en la Fig. 2b. Se utilizan cinco componentes discretos en la placa de circuito impreso (PCB) del estimulador. La frecuencia de resonancia del rectificador se puede sintonizar utilizando un condensador de sintonización (\(C_{tune}=47\) PF). La energía se recolecta continuamente en un capacitor de almacenamiento discreto (\(C_{charge}=22~\upmu \)F). Para bloquear el voltaje de CC, un capacitor de filtrado en serie (\(C_{filter}=10~\upmu \)F) y una resistencia de descarga en paralelo (\(R_{dis}=47~{\text {K}}\Omega \ )) se ensamblan en la salida. También se incluye un diodo emisor de luz (LED) verde opcional en la salida para identificar visualmente la estimulación. La Figura 2c ilustra la PCB con una bobina Rx y componentes SMD en la parte superior. La figura 2d presenta una imagen 3D de la bobina Rx fabricada en un sustrato de poliimida flexible de 25 \(\upmu \)m con trazas de cobre de 1 oz. La bobina Rx tiene seis vueltas en cada lado, lo que permite la recolección de energía en longitudes de onda mucho mayores que sus dimensiones (\(>1000\times \)). Se coloca epoxi biocompatible (EPO-TEK, MED301) en la PCB para encapsularla y aislarla de la sangre. La Figura 2e representa un voltaje de salida de muestra en respuesta a una estimulación de 100 \(\upmu \)s a una frecuencia de 20 Hz y 5 Hz. La PCB necesita unos 20 ms para equilibrar la carga. Al elegir una capacitancia de filtro más pequeña, este tiempo se puede reducir; sin embargo, la penalización es que se suministre menos carga al tejido. La figura 2f muestra los pulsos de 100 \(\upmu \)s, y se debe considerar que el estimulador se cargó con el circuito equivalente medido a partir del EIS del tejido. El chip activa la salida cada vez que hay una muesca en las ondas de RF entrantes, como se muestra en la Fig. 2f, y las muescas transmitidas de forma inalámbrica están controladas por un generador de señal de RF externo (E4428C, Hewlett Packard Inc.). El voltaje del estimulador se regula entre 3,7 y 2,6 V mediante un limitador de voltaje y un bucle de control integrados en el chip. El estimulador, incluido el epoxi protector, pesa solo 483 mg y 81 mg con y sin electrodos de manguito. El peso ligero del estimulador se debe principalmente a la eliminación de la batería y la incorporación de pequeños componentes SMD. Los electrodos del manguito (PerenniaFLEX modelo 304) y los componentes SMD se ensamblan en la PCB con epoxi plateado (EPO-TEK, H20E). Todas las muestras se colocaron en solución salina tamponada con fosfato (PBS) tres días antes de la implantación para probar la fuga y el aislamiento del dispositivo.

Diseño de estimulador. (a) Diagrama de bloques del chip diseñado. (b) Imagen del IC fabricado. (c) Componentes ensamblados en la parte superior de la PCB del estimulador. ( d ) modelo 3D de la bobina Rx. (e) La respuesta medida del estimulador a la estimulación de 5 Hz y 20 Hz. (f) La respuesta medida del estimulador a 100 \(\upmu \)s de estimulación a través de la carga modelada.

La bobina Tx de 13,56 MHz se fabrica utilizando un sustrato FR4 de 1,6 mm con seis vueltas en cada lado. La bobina Tx tiene un diámetro de 45 mm y el factor de calidad medido (Q\(_t\)) es 39. En el lado del receptor, para una máxima entrega de corriente, el inductor resuena con un factor de alta calidad (Q\(>200 \)) Condensador de 47 pF. A diferencia de la bobina del transmisor, la inductancia no se puede medir directamente debido a la alta inductancia parásita de las sondas y al tamaño relativamente pequeño de la bobina del receptor. Antes de emparejar la bobina Tx, usando un método novedoso, en una configuración separada, la potencia mínima para que el LED comience a parpadear usando una bobina Tx no emparejada (banda ancha) se midió en diferentes frecuencias portadoras. La bobina Tx sin igual transmite pulsos de 100 \(\upmu \)s cada segundo. A una frecuencia fija, la potencia aumenta lentamente hasta que el LED comienza a parpadear. Esto indica que se acumulan al menos 2,7 V en el condensador de almacenamiento, y el chip entrega una potencia de 80 \(\upmu \)W. La frecuencia a la que se requiere la potencia mínima para encender el LED es la frecuencia de resonancia de la bobina. El resultado se muestra en la Fig. 3a y verifica que una frecuencia portadora de 13,56 MHz requiere la potencia mínima. Para garantizar la máxima entrega de energía del generador de señales, la bobina del transmisor se ajustó a 50 \(\Omega \) a la misma frecuencia de resonancia. El S11 medido con el VNS (analizador de red PNA-L) modelo N5230C muestra una coincidencia superior a \(-\)38,4 dB y, por lo tanto, la eficiencia del terminal es superior a 99,99\(\%\). El \(S_{11}\) medido frente a la frecuencia se muestra en la Fig. 3b.

El factor de calidad simulado para la bobina Rx (\(Q_r\)) es 65,2. La eficiencia del enlace es función del acoplamiento mutuo (K), según la Ec. (1)37. Para maximizar la eficiencia del enlace, se debe maximizar el acoplamiento mutuo38. Usando simulaciones HFSS (Ansys Inc.), se simularon variaciones en el acoplamiento con respecto a la distancia y la desalineación angular, y el punto en el que el acoplamiento disminuye en \(\frac{1}{\sqrt{2}}\) (\(- \)3 dBm de potencia). Las figuras 3c, d muestran que el enlace (en \(d=30\) mm) tiene una tolerancia de \(-\)3 dBm hasta 62\(^{\circ }\) y 46\(^{\circ }\ ) para \(\alpha \) y \(\beta \) desalineación, respectivamente. La bobina tiene una sensibilidad insignificante para la desalineación de \(\gamma \), como se muestra en la Fig. 3e. Se espera la robustez hacia la desalineación \(\gamma \) ya que la dirección del campo magnético hacia la bobina del transmisor no cambia. En la siguiente simulación, se investigó el efecto de la distancia entre las bobinas Rx y Tx sobre el acoplamiento y la eficiencia, y los resultados se muestran en la Fig. 3f. Se puede observar que el acoplamiento es proporcional al inverso del cuadrado de la distancia. La robustez a la desalineación angular se debe al mayor tamaño de la bobina del transmisor y al uso de una forma circular para el receptor, lo que garantiza el máximo factor de calidad.

Diseño de transferencia de potencia inductiva. (a) La imagen muestra la potencia externa mínima requerida para operar el estimulador a una distancia de 50 mm. (b) \(S_{11}\) medido (coincidencia) para la bobina Tx, que presenta una coincidencia mejor que \(-\)38 dB. Eficiencia simulada y fluctuaciones del factor de acoplamiento (K) en respuesta a variaciones en el (c) eje x (\(\alpha \)), (d) eje y (\(\beta \)), (e) z- eje (\(\gamma \)), y (f) distancia (d).

Para verificar que los contactos de los electrodos tuvieran un contacto adecuado con el tejido y que la impedancia de carga del estimulador estuviera dentro de su rango operativo, se midió la impedancia del tejido antes de la implantación. Antes de implantar los estimuladores en la incisión abierta de cada cerdo, se midió la impedancia nerviosa utilizando un dispositivo Palmsens4 EIS, y la fase y magnitud de la impedancia se obtuvieron mediante el software PSTrace. La espectroscopia de impedancia se completó utilizando un voltaje de CA de 10 mV de 1 Hz a 100 kHz. La figura 4a muestra la configuración junto con las conexiones. Las gráficas de Nyquist extraídas para la impedancia medida y los circuitos ajustados para cada cerdo se muestran en la Fig. 4b–d. Para el mejor ajuste del circuito, se utilizó un elemento de fase constante (CPE) junto con dos resistencias (\(R_{1}\), \(R_{2}\)). Los errores de modelado promedio para Q, n, \(R_{1}\) y \(R_{2}\) son 2,6\(\%\), 0,76\(\%\), 0,75\(\%\ ), y 3.21\(\%\), respectivamente. Para reconstruir la impedancia del tejido con componentes listos para usar en frecuencias bajas y medias, el CPE simplemente se reemplaza con un capacitor. Las impedancias recién ajustadas se representan en la figura 4e-g. Los valores medios para \(R_{1}\), \(R_{2}\) y \(C_{1}\) son 1,56 K\(\Omega \), 58,85 K\(\Omega \), y 2,22 \(\upmu \)F, con errores de modelado medios de 4,3\(\%\), 13,7\(\%\) y 7,0\(\%\), respectivamente. El desempeño de cada estimulador fue verificado por la carga de impedancia promedio antes de la implantación.

Presentación de EIA para verificación de conexión y cálculo de carga. (a) Configuración de medición EIS para el rango de 1 Hz a 100 kHz utilizando una señal de CA de 10 mV. ( b – d ) Gráficos de Nyquist de la impedancia del tejido y el circuito ajustado usando CPE y dos resistencias para el ajuste del circuito. ( e – g ) Diagramas de Nyquist de la impedancia del tejido y el circuito ajustado usando un capacitor y dos resistencias para el ajuste del circuito.

Los estudios in vivo se llevaron a cabo de forma aguda en tres cerdos (Sus scrofa, n = 3, hembra, adulto de 40 a 44 kg). Los dispositivos WPI se implantaron en el lado derecho del cuello mediante técnicas quirúrgicas estándar y se activaron con una potencia máxima de 0,1 W a 13,56 MHz. La duración de la estimulación fue de 10 s. La frecuencia y el ancho de pulso se barrieron de 3 a 20 Hz y de 0,1 a 1 ms en consecuencia. Para el estimulador de corriente constante convencional, la corriente se fijó en 3 mA. Para comparar ambos sistemas (inalámbrico y convencional) en el mismo entorno y para evaluar el rendimiento del sistema inalámbrico en un estado totalmente implantado, se realizaron estimulaciones nerviosas en incisiones tanto abiertas como suturadas. Las figuras 5a, b muestran la colocación del dispositivo antes y después de suturar la incisión, respectivamente. La distancia de operación podría extenderse de 50 a 100 mm aumentando la potencia a 1 W. El SAR simulado se obtiene del software HFSS (Ansys Inc), y muestra para futuros estudios en humanos que el SAR con 0,1 W de potencia externa es de 0,77 mW/ Kg, como se muestra en la Fig. 5c. En este trabajo, el SAR es cuatro órdenes de magnitud menor que el límite de 10 W/Kg especificado por IEEE Std C95.1-2005. Los signos vitales de los animales se controlaron mediante electrocardiografía de 3 derivaciones, oximetría de pulso, presión sanguínea arterial, dióxido de carbono al final de la espiración y temperatura. La frecuencia cardíaca (FC) se calculó por la periodicidad de la presión del ventrículo izquierdo (PVI). Durante los experimentos, observamos una respuesta hemodinámica para la FC mientras la estimulación estaba en proceso. Además, se observó que cambiando la frecuencia y el ancho de pulso de la estimulación se podían producir cambios en la FC. Las respuestas hemodinámicas se presentan en los videos complementarios S2 y S3 para incisiones abiertas y suturadas, respectivamente. En la Fig. 5d se muestra un ejemplo de la respuesta de HR y LVP a diferentes frecuencias de 5 Hz, 10 Hz y 20 Hz con un ancho de pulso constante de 0,1 ms. Como se esperaba de la Fig. 5d, una mayor frecuencia de estimulación indujo una respuesta más fuerte en HR. En este estudio, calculamos el cambio máximo en HR definiendo \(HR_{Delta}\) usando la ecuación. (2), y los cambios promedio en HR también se calcularon utilizando la verdadera raíz cuadrática media (TRMS) de HR por Eq. (3). Las Figuras 5e, f muestran la respuesta de \(HR_{Delta}\) y \(HR_{TRMS}\) a WPI durante una serie de barridos en incisiones abiertas y suturadas, respectivamente. Las figuras 5e, f muestran que tanto \(HR_{Delta}\) como \(HR_{TRMS}\) siguen las mismas tendencias mientras se barren la frecuencia y el ancho de pulso. La importancia de esta respuesta y su correlación con la frecuencia y el ancho de pulso se estudian en la siguiente sección.

Experimentos con animales utilizando el dispositivo WPI. (a) La colocación de WPI dentro del animal para experimentos de incisión abierta. (b) Incisión suturada con WPI en el interior del animal y alimentación externa. (c) SAR simulado a 13,56 MHz con 0,1 W de potencia máxima. ( d ) Cambio en la frecuencia cardíaca y la periodicidad de LVP en respuesta a la estimulación a varias frecuencias con un ancho de pulso constante de 0, 1 ms. \(HR_{Delta}\) y \(HR_{TRMS}\) responden a diferentes frecuencias y anchos de pulso usando WPI mientras la incisión está (e) abierta y (f) suturada.

Antes de probar el WPI, todos los animales fueron probados por un estimulador cableado convencional conectado a una unidad de aislamiento de estímulo fotoeléctrico de corriente constante (Grass S88 y PSIU6, Grass Instruments, Warwick, Rhode Island). El estimulador Grass convencional es un dispositivo voluminoso (48,3 cm \(\times \) 13,4 cm \(\times \) 31,8 cm) que debe conectarse a los electrodos. Se realizaron un total de 84 estimulaciones por el dispositivo WPI (28 estimulaciones en incisiones suturadas y 56 estimulaciones en incisiones abiertas) y 36 (todas incisiones abiertas) estimulaciones nerviosas por el sistema convencional. El sistema de estimulación VNS convencional en el 75\(\%\) de las estimulaciones provocó una reducción significativa de la frecuencia cardíaca en la incisión abierta (\(P < 0,05\), prueba t pareada). Un total de 71,4\(\%\) y 78,5\(\%\) de estimulaciones del dispositivo WPI condujeron a una reducción significativa de la frecuencia cardíaca en las condiciones de incisión abierta e incisión suturada, respectivamente (\(P < 0,05\), emparejado t- prueba).

Al estimular el nervio vago con el estimulador convencional con cable, la frecuencia de estimulación se correlacionó significativa y positivamente con \(HR_{TRMS}\) (r = 0,473, p = 0,0095) y \(HR_{Delta}\) (r = 0,505, p = 0,001). El ancho de pulso en menor medida (en comparación con la frecuencia) tuvo una correlación positiva con \(HR_{TRMS}\) (r = 0.403, p = 0.029) y \(HR_{Delta}\) (r = 0.363, p = 0,052). En la estimulación con el estimulador WPI, la frecuencia de estimulación se correlacionó significativa y positivamente con \(HR_{TRMS}\) (r = 0,505, p = 0,0019) y \(HR_{Delta}\) (r = 0,481, p = 0,003 ). Sin embargo, no hubo una correlación significativa entre el ancho del pulso y \(HR_{TRMS}\) (r = \(-\)0.076, p = 0.66) o \(HR_{Delta}\) (r = \(-\ )0.066, p = 0.70) utilizando el estimulador WPI. Debido a la capacidad de almacenamiento limitada y la elección del capacitor de filtrado, se espera una mayor eficiencia de entrega de carga para pulsos más cortos. Dado que los anchos de pulso más largos requieren que se transfiera más carga, se necesitan condensadores de filtrado y almacenamiento más altos para evitar caídas de voltaje durante la estimulación. La respuesta de \(HR_{Delta}\) y \(HR_{TRMS}\) a los barridos de frecuencia y ancho de pulso utilizando el estimulador convencional se presentan en la Fig. 6a, b, y su respuesta a WPI se representa en la Fig. 6c , d. La fuerte correlación de la respuesta con la frecuencia se puede observar en la Fig. 6b, d. La corriente de estimulación promedio en el caso del WPI es 0,6 mA menos que el estimulador convencional, lo que también es una de las causas de las respuestas \(HR_{Delta}\) y \(HR_{TRMS}\) más débiles a la misma frecuencia y ancho de pulso . La respuesta de ancho de pulso de WPI siguió una tendencia diferente debido a la carga limitada almacenada, y hubo una correlación débil con el ancho de pulso tanto para el estimulador convencional como para WPI según la Fig. 6a, c. Estos resultados son consistentes con la Ref.14, que muestra que se puede provocar un alto grado de bradicardia con una corriente fija en cuatro anchos de pulso cuando la frecuencia se barre de 2 a 20 Hz.

Comparación de estimuladores con cable convencionales con WPI. (a) \(HR_{Delta}\) y \(HR_{TRMS}\) respuesta al estimulador convencional en barrido de frecuencia. (b) \(HR_{Delta}\) y \(HR_{TRMS}\) respuesta al estimulador convencional en barrido de frecuencia. (c) \(HR_{Delta}\) y \(HR_{TRMS}\) respuesta a WPI en barrido de ancho de pulso. (d) \(HR_{Delta}\) y \(HR_{TRMS}\) respuesta a WPI en barrido de frecuencia.

Para permitir una operación inalámbrica duradera y robusta, se utilizó un IC personalizado junto con una bobina flexible de doble capa. El uso de diodos discretos y microcontroladores comerciales puede ser el factor limitante para el tamaño y el rendimiento en algunas de las tecnologías de estimulador anteriores3,5,20. La metodología para maximizar la transferencia de energía en el lado del transmisor y el novedoso método de sintonización para implantes miniaturizados también se pueden utilizar como base para futuros implantes médicos inalámbricos. El SAR simulado en este trabajo fue varios órdenes de magnitud inferior al límite de seguridad, lo que permite ampliar fácilmente el alcance del dispositivo aumentando la potencia.

La técnica de acoplamiento de campo cercano inductivo presentada en este trabajo abordó desafíos tradicionales como la afinación imprecisa y la necesidad de bobinas de gran tamaño27,28,39,40. En el caso del acoplamiento de campo cercano y lejano, el rango de operación es comparable a la longitud de onda, y una mayor atenuación del tejido a frecuencias más altas provoca una distancia de operación más corta3,20,21. Las técnicas de transferencia de energía por ultrasonidos, que se basan en vibraciones para transferir energía, sufren atenuación por obstrucciones como huesos y músculos y requieren la aplicación de un gel sobre la piel y el contacto físico, lo que limita su uso24,41. En Ref.3, los autores mostraron VNS en una distancia corta de 1,5 cm mientras el transmisor está adherido a la piel. En la Ref.24, los autores han mostrado la potenciación por ultrasonidos de los implantes en ratas. Sin embargo, la necesidad de operar a largas distancias dentro de grandes animales, estudiando los barridos de frecuencia y ancho de pulso y, la comparación con estimuladores convencionales no se satisface en trabajos anteriores. Los objetivos de nuestra investigación son proporcionar una transferencia de energía más eficiente y confiable a los implantes y diseñar chips activados por código para evitar activaciones falsas en aplicaciones de estimulación en múltiples sitios. Este trabajo ha realizado una operación inalámbrica duradera y robusta y el potencial de uso crónico debe estudiarse en el futuro. Un dispositivo Tx portátil y portátil alimentado por batería también sería un gran beneficio para futuros estudios en animales a largo plazo.

En resumen, este artículo presenta un nuevo enfoque para el diseño de enlaces WPT para implantes médicos. El WPI funciona en la banda ISM de 13,56 MHz y tiene SAR 4 órdenes de magnitud por debajo del límite de seguridad. El rango de funcionamiento con 0,1 W de potencia máxima es de 50 mm y se puede ampliar a 100 mm con 1 W de potencia. Se verificó la impedancia del tejido antes de la estimulación y se observaron las respuestas hemodinámicas en FC y LVP. En este trabajo se presentan VNS inalámbricos y sin batería con barridos de frecuencia y ancho de pulso. Se verificó la importancia y la reproducibilidad de los resultados y se realizaron comparaciones con estimuladores con cable convencionales. El WPI tipo manguito liviano se puede usar fácilmente para la estimulación de regiones de tejido compacto y profundo, como la estimulación del nervio sacro o el nervio occipital3,42,43. Simplemente eligiendo un tipo diferente de LED, este trabajo también se puede utilizar para aplicaciones de neuromodulación óptica20,44. El dispositivo propuesto puede abordar los desafíos clave de WPT, como la sintonización de frecuencia, el volumen y la desalineación; por lo tanto, abre nuevas posibilidades para futuros implantes médicos controlados y alimentados de forma inalámbrica.

Todas las simulaciones de acoplamiento, factor de calidad, desalineación y SAR se realizaron utilizando HFSS (Ansys Inc).

El WPI se construye utilizando un microchip personalizado fabricado con la tecnología CMOS de 0,18 \(\upmu \)m estándar de TSMC y componentes de montaje en superficie listos para usar. La bobina de 12 vueltas se fabrica sobre un sustrato de poliimida flexible de 0,26 mm. La bobina tiene una inductancia simulada de 2,93 \(\upmu \)H con un factor de calidad de 65,2. El chip está unido por cable a la PCB, que es responsable de la recolección continua de energía y la demodulación de los datos entrantes. Los electrodos de manguito y los SMD se utilizan con el fin de suministrar carga al tejido y equilibrar la carga, respectivamente. El LED verde en el PCB indica los tiempos de estimulación. La construcción del implante requiere los siguientes componentes: (1) Chip personalizado, (2) Epoxi de plata, (3) Electrodos de manguito (PerenniaFLEX Modelo 304, LivaNova PLC, Londres, Reino Unido), (4) PCB de poliimida flexible, (5 ) condensador de 22 \(\upmu \)F (AVX Corporation,04026D226MAT2A), (6) chip LED (Kingbright,APT1608LZGCK), (7) resistencia de 47 k\(\Omega \) (Rohm Semiconductor,ESR01MZPJ473), (8) Condensador de 10 \(\upmu \)F (AVX Corporation,04026D106MAT2A), (9) condensador de 47 pF (Murata Electronics,GCM1555C1H470FA16D).

Además, se necesitan las siguientes herramientas: (1) máquina de unión de alambre, (2) microscopio, (3) placa caliente, (4) epoxi plateado (EPO-TEK,H20E), (5) pinzas, (6) cuchilla , (7) epoxi espectralmente transparente biocompatible (EPO-TEK, MED301), (8) agujas.

PCB se construyó con un sustrato de poliimida flexible. Después de la construcción de PCB, se aplicaron pequeñas cantidades de epoxi de plata en las almohadillas con agujas bajo un microscopio, como se presenta en la Fig. S2 complementaria. En el siguiente paso, se colocaron componentes SMD en las almohadillas. El capacitor de 22 \(\upmu \)F sirve como almacenamiento de energía. El LED indica si el chip está estimulando o no. Una resistencia de 47 K\(\Omega \) descarga la carga residual en un condensador de filtrado de 10 \(\upmu \)F en la salida. Luego, la PCB se colocó en una placa caliente a 180\(^{\circ }\)C durante 30 min, que se presenta en la figura complementaria S3, y luego, el epoxi se curó por completo. El encapsulado de alambre del electrodo del manguito se eliminó usando pinzas y una cuchilla. Los cables se conectaron a dos orificios en la placa de circuito impreso con epoxi de plata y se recalentó la placa de circuito impreso. Finalmente, el chip, los componentes SMD y los cables expuestos del electrodo del manguito se cubrieron completamente con epoxi transparente biocompatible, como se presenta en la Fig. S4 complementaria.

Para la medición de EIS según la Fig. 4a, el dispositivo PlamSense4 EIS se conectó a los dos electrodos que se ajustaron alrededor de los nervios. El electrodo de referencia (RE) y el contraelectrodo (CE) se cortocircuitaron eléctricamente. El electrodo de trabajo (WE) y RE se conectaron en dos lados del electrodo de estimulación. El tiempo de equilibrio de exploración EIS es de 4 s y la impedancia se mide desde 1 Hz hasta 100 kHz utilizando un voltaje de CA de 10 mV.

El generador de señales de RF (E4428C, Hewlett Packard Inc.) produce una señal de 13,56 MHz y la modulación de pulsos del mismo dispositivo define el ancho de pulso y la frecuencia de estimulación. La salida del generador de señal de RF se puede conectar al amplificador de potencia ((ZHL-20 W-13 +, Mini-Circuits Inc.) para un rango operativo extendido. La ganancia del amplificador de potencia es de 50 dB.

Se realizaron estudios in vivo en tres cerdos machos (Sus scrofa) anestesiados que pesaban 40-44 kg. Los estudios en animales fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales (IACUC) de la Universidad de California en Los Ángeles. Al final del estudio, los animales fueron sacrificados de acuerdo con el protocolo IACUC aprobado y la Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio de los Institutos Nacionales de Salud. Todos los métodos informados están de acuerdo con las pautas de Animal Research: Reporting of In Vivo Experiments (ARRIVE).

Los cerdos fueron sedados con una mezcla de tiletamina-zolazepam (5-8 mg/kg, intramuscular) e isoflurano (0,5-4%, inhalado). Los animales fueron intubados y ventilados mecánicamente, y los signos vitales fueron monitoreados usando electrocardiografía de 3 derivaciones, oximetría de pulso, presión sanguínea arterial, dióxido de carbono al final de la espiración y temperatura. Los contenidos de gases en sangre arterial se evaluaron cada hora para asegurar un estado fisiológico adecuado para los experimentos. Se administró fentanilo (20 g/kg) para analgesia durante la preparación quirúrgica. Se realizó una esternotomía media para exponer el corazón. El nervio vago derecho se expuso en la vaina carotídea a través de una incisión en el cuello lateral derecho. Se colocó un catéter de conductancia (Mikro-Tip, Millar Instruments, Houston, Texas) en el ventrículo izquierdo a través de la arteria femoral y se usó para medir continuamente la frecuencia cardíaca y la presión del ventrículo izquierdo. Los datos se adquirieron mediante un sistema de adquisición de datos (CED Model 1401, Cambridge Electronics Design, Cambridge, Reino Unido) y se calcularon mediante el software Spike2 (Cambridge Electronics Design, Cambridge, Reino Unido) para el análisis fuera de línea.

La estimulación con cable convencional se realizó utilizando electrodos de estimulación del nervio vago bipolar (PerenniaFLEX Modelo 304, LivaNova PLC, Londres, Reino Unido). Los electrodos se interconectaron con un estimulador utilizando una unidad de aislamiento de estímulo fotoeléctrico de corriente constante (Grass S88 y PSIU6, Grass Instruments, Warwick, Rhode Island). La estimulación convencional se realizó a diferentes frecuencias (1 a 20 Hz) y anchos de pulso (0,1 a 1 ms). Estos parámetros fueron seleccionados para reclutar fibras eferentes parasimpáticas y producir cambios en los parámetros cardíacos. La estimulación inalámbrica se realizó utilizando el estimulador implantado flexible antes y después del cierre de la incisión. El posicionamiento del dispositivo se confirmó con fluoroscopia (GE OEC 9800 Plus C-Arm System). La estimulación inalámbrica se realizó de manera similar a voltaje constante (3 V), frecuencia variable (1 a 20 Hz) y ancho de pulso (0,1 a 1 ms).

Los datos se importaron a MATLAB (Math Works, MA) y la frecuencia cardíaca se obtuvo a partir de la fase ascendente de detección automática de LVP con una histéresis de 0,1. Para el análisis de datos, la frecuencia cardíaca durante los períodos de referencia previos al estímulo (\(-\)10 000 a 0 ms) se segmentó y comparó con el período de estimulación (0–10 000 ms). Se utilizó un filtro de muesca de tercer orden de 59 a 61 Hz para suprimir el ruido del entorno.

Los datos de EIS se usaron para derivar un circuito equivalente en la instalación del circuito PSTrace5.8 (PalmSense). El modelo de circuito se derivó utilizando el algoritmo de Levenberg-Marquardt con un valor de inicio lambda de 0,01 y un valor de escala de 10.

A lo largo del documento, los datos se presentaron como media y desviación estándar (DE). Se usó una prueba t pareada para comparar las respuestas fisiológicas a diferentes estimulaciones del nervio vago. Se consideró que las comparaciones eran estadísticamente significativas para los valores de p \(< 0,05\) para todos los análisis. La relación entre las mediciones de HRV (\(HR_{TRMS}\), \(HR_{Delta}\)) y la configuración de VNS (frecuencia, ancho de pulso) se probó mediante el análisis de correlación de Pearson, considerando \(P < 0.05\) ser estadísticamente significativo. Cuando se muestran diagramas de caja y bigotes, la línea central representa la mediana de la distribución, los límites de caja representan los cuantiles 25 y 75 y los límites de bigotes representan el rango completo de datos. El preprocesamiento y el análisis de datos se realizaron en MATLAB utilizando scripts de análisis desarrollados a medida.

Los conjuntos de datos generados o informados en los estudios informados y el análisis posterior están disponibles de los autores correspondientes previa solicitud.

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Los autores desean agradecer al Dr. Hamed Rahmani por la útil discusión sobre el diseño de enlaces WPT y al Dr. Gaurab Dutta por asesorar sobre el análisis EIS. La investigación informada en este documento fue parcialmente financiada por el Instituto Nacional de Salud.

Departamento de Ingeniería Eléctrica e Informática, Universidad de California Los Ángeles, Los Ángeles, CA, EE. UU.

Iman Habibagahi, Hongming Lyu, Jaeeun Jang y Aydin Babakhani

Departamento de Neurocirugía, Universidad de California en Los Ángeles, Los Ángeles, CA, EE. UU.

Mahmoud Omidbeigi y Ausaf A. Bari

Centro de arritmia cardíaca de UCLA, Universidad de California Los Ángeles, Los Ángeles, CA, EE. UU.

Joseph Hadaya y Jeffrey L. Ardell

Programa de investigación de excelencia en neurocardiología de la UCLA, Universidad de California Los Ángeles, Los Ángeles, CA, EE. UU.

Joseph Hadaya y Jeffrey L. Ardell

Programa de Fisiología Molecular, Celular e Integrativa, Universidad de California Los Ángeles, Los Ángeles, CA, EE. UU.

Jose Hadaya

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IH, MO, AAB, AB y JLA concibieron el proyecto. IH y AB diseñaron y empaquetaron la bobina circular. HL y AB diseñaron el IC inalámbrico. IH, MO preparó la configuración del experimento. MO hizo el análisis estadístico. JH realizó las cirugías de animales para medidas de dispositivos implantables y convencionales. IH, MO y JJ revisaron el manuscrito y JJ editó las figuras.

Correspondencia a Iman Habibagahi, Mahmoud Omidbeigi o Aydin Babakhani.

Aydin Babakhani es cofundador de Maxwell Biomedical Inc y Nervonik. Otros autores declaran que no hay intereses financieros/no financieros en competencia.

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Información complementaria 3.

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Habibagahi, I., Omidbeigi, M., Hadaya, J. et al. Estimulación del nervio vago utilizando un estimulador inalámbrico miniaturizado en cerdos. Informe científico 12, 8184 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-11850-0

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Recibido: 04 enero 2022

Aceptado: 26 abril 2022

Publicado: 17 mayo 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-11850-0

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